Novšie teórie etiopatogenézy endometriózy. Hoci príznaky endometriózy sú známe po stáročia, endometrióza v gynekológii je stále veľkým problémom. Svedčia ...

            Hoci príznaky endometriózy sú známe po stáročia, endometrióza  v gynekológii je stále veľkým problémom. Svedčia o tom aj rôzne svetové konferencie a kongresy, ktoré sú venované výlučne problematike endometriózy.  V USA, endometrióza je treťou najčastejšou príčinou gynekologickej hospitalizácie. V Číne, endometrióza  tvorí asi jednu štvrtinu všetkých gynekologických operácií.

Je to síce benígne ochorenie u žien, ktoré neohrozuje život ženy, ale výrazne môže znižovať kvalitu života, hlavne preto, že hlavným symptómom tohto ochorenia je bolesť (cyklická, acyklická, dyspareumia). Taktiež úzko súvisí aj s fertilitou ženy.

Niektoré z nich dokonca nemajú žiadne symptómy a endometriózu lekár zistí až pri hľadaní príčin neplodnosti, prípadne pri iných vyšetreniach spojených s úplne odlišnými zdravotnými problémami. Tridsať až štyridsať percent žien s endometriózou má poruchu plodnosti alebo je úplne neplodných. Paradoxne, ak sa žene s týmto ochorením podarí otehotnieť, ťažkosti sa pravdepodobne stratia. „Tehotenstvo je v tomto prípade účinná liečebná metóda,“

Najväčším problémom je, že doposiaľ napriek viacerým teóriám nie je objasnená jej etiológia. Keďže nie sú známe príčiny vzniku endometriózy, je problematická aj kauzálna medikamentózna liečba. Z toho vyplývajú  časté  recidívy tohto ochorenia.

Doposiaľ ani najmodernejšie výskumy nedokázali stanoviť neinvazívnu diagnostiku tohto ochorenia. Hoci sa vynakladá veľké úsilie základného a klinického výskumu, tak aj farmakologických firiem, problematika endometriózy je stále nejasná.    

Vzhľadom k tomu, že endometrióza je chronické, recidivujúce ochorenie, ovplyvňuje negatívne život ženy či už chronickými bolesťami, nepravidelnosťami menštruačného krvácania, alebo neplodnosťou, má toto ochorenie aj sociálny dopad. (pracovná neschopnosť, dyspareunia, psychické poruchy, narušenie partnerských vzťahov).

Z uvedeného je jasné, že problematika endometriózy je stále aktuálna.  

TEORIE EIOPATOGENŹY 

• implantačná


• indukčná


• metaplastická


• kombinovaná


• imunologická


• genetická

Implantačná teória 

            Implantačná teória – predpokladá prítomnosť retrográdneho menštruačného krvácania, prítomnosť endometriálnych buniek v menštruačnej krvi a ich adherenciu, implantáciu a proliferáciu. Implantačná patogenéza sa predpokladá u peritoneálnej endometriózy.

Indukčná teória 

            Indukčná teória – sa zakladá na predpoklade, že endometrióza vzniká následkom diferenciácie mezenchýmových buniek pôsobením látok, ktoré sa uvoľňujú degenerujúcim endometriom.

Metaplastická teória 

            Metaplastická teória – predpokladá coelomovú metapláziu z rudimentárnych Müllerových, alebo Wolfových vývodov. Meyerova teórie vzniku endometriózy metapláziou coelomu predpokladá pluripotentnost peritoneálnych buniek či určitý ich mülleriánský  

Kombinovaná teória 

            Kombinovaná teória – predpokladá, že peritoneálna endometrióza vzniká ako následok retrográdnej implantácie, ovariálna forma coelomovou metapláziou a endometrióza rektovaginálneho septa metapláziou zo zvyškov Müllerových vývodov.

Imunologická teória 

            Imunologická Donnezova teória etiológie vychádza z predpokladu systémovej poruchy imunity, ktorej prejavom  je endometrióza. Objavujú sa zmeny v bunečnej i humorálnej imunite. Ďalej sa predpokladá zníženie miery apoptózy u ektopického endometria. (1)

Teoria vonkajších vplyvov je čiastočne reprezentovaná Campellovou teóriou o imuno-supresii  vyvolanej napríklad polychlórovanými bifenylmy či dioxínmy.

Ďalšia teória predpokladá  genetické faktory, či HLA asociáciu v procese vzniku endo-metriózy. (2)

            Metaplastického zmeny zvyškov Müllerových vývodov  na adenomyotickych žliazkach v rektovaginálnom septe a retroperitoneálnom priestore, sú zodpovedné za výraznú proliferáciou hladkej svaloviny, čo vytvorí adenomyomatózny vzhľad podobný adenomyóze v myometriu. (2)

Genetická teória 

            Genetické teórie - hodnotia význam genetických faktorov pri vzniku endometriózy. Vychádzajú z predpokladu, že pri prvostupňovom príbuzenstve je až 10-násobný vzostup rizika pre vznik endometriózy oproti bežnej populácii. Familiárny výskyt endometriózy bol pozorovaný už v 70. rokoch minulého storočia, prvú formálnu genetickú štúdiu publikoval v roku 1980 Simpson. (3)

            Do súčasnosti vzniklo množstvo ďalších epidemiologických a genetických štúdií, ktoré familiárny výskyt endometriózy potvrdzujú. Oxford Endometriosis Gene Study (OXYGENE) predpokladá, že endometrióza je ochorenie s genetickým základom, rovnako ako diabetes mellitus, hypertenzia alebo astma. Autori v štúdii sledovali 571 rodín a 881 pacientok na 65 pracoviskách. Predpokladajú génovú interakciu medzi viacerými génmi a prostredím. (4)

            Nová éra genomiky sľubuje pomoc pri charakterizovaní endometriózy a umožní, aby sa mohla prispôsobiť liečba podľa príznakov a reprodukčných cieľov žien.

            Do budúcna budú potrebné prísne konštruované randomizované klinické štúdie zamerané na endokrinologické, imunologické a genetické aspekty endometriózy, ktoré sú potrebné na špecifikáciu záverov, pokiaľ ide o etiopatogenézu a s tým súvisiace nové liečebné postupy u tohto doposiaľ nepochopiteľného ochorenia.

   Imunologická teória

Avšak čisto mechanický pohľad neobjasňuje pôsobenie endometriózy na fertilitu ženy u  minimálneho či mierneho štádia, tj. I. a II. stupňa podľa rAFS. Už pri vzniku endometriózy, hlavne  jej peritoneálnej formy, dochádza k alterácii imunity, ako humorálnej, tak aj  bunečnej zložky.

Imunitné bunky ako T- a B-lymfocyty, NK-bunky, podobne ako aj mediátory imunitnej odpovede zohrávajú kľúčovú úlohu v umožnení implantácie a proliferácie endometriálnych buniek mimo dutiny maternice. V súčasnosti sú publikované výsledky mnohých výskumných prác zaoberajúcich sa jednotlivými polymorfizmami génov pre cytokíny, interleukíny, kadheríny a ďalšie mediátory imunity.

Dochádza k poklesu počtu a aktivity NK (natural killers) buniek, ktoré svojimi cytotoxickými účinkami sú spoluzodpovedné za likvidáciu ektopických ložísk endometria. Zvyšuje se počet aktivovaných makrofágov, ktoré sa zúčastňujú fagocytózy spermatozoí a sú zdrojom cytokínov - signálnych peptidových molekúl s pleiomorfným účinkom, spojujúci endokrinný a  imunitný systém  (5) 

K produkovaným cytokínom patria hlavne IL1, IL6, IL8 (interleukin l, 6, 8), TNF (tumor necrosis factor) ďalej  onkosterín, integríny, selektíny a ešte mnoho ďalších faktorov(6). 

V léziách sú produkované proteíny podporujúce inváziu buniek prostredníctvom deštrukcie extracelulárneho matrixu. Ide o tzv. matrixdegradačné enzýmy a aktivátory plazminogénu. Ak by mala liečba vychádzať z patofyziologických poznatkov, jej súčasťou pri endometrióze by potom mala byť aj inhibícia zápalu, invazívneho rastu a tiež angiogenézy. V niektorých výskumných prácach boli v liečbe endometriózy použité blokátory TNF-α, inhibítory metaloproteináz a niektoré antiangiogenické faktory. Doterajšie výsledky však neboli povzbudivé(7).

U endometriózy, kde je aktivovaná bunková zložka imunity, sa zvyšuje aj počet bazofilných granulocytov - aktivovaných mastocytov. Tie sú, tak ako makrofágy, zdrojom PAF (platelet - Activating factor, čo je cytokín pôsobiaci ako mediátor zápalu. U endometriózy je pozorovaný pokles PAF acetylhydroxylázy snáď v súvislosti s vyšším výskytom kyslíkových radikálov v peritoneálnej dutine, ktoré pôsobia toxicky aj na spermatozoa. Ďalší faktor, ktorého hladina je zvýšená v peritoneálnej tekutine je TGF-beta (transforming growth factor), spôsobujúci pokles počtu NK a zúčastňujúci sa na angiogenéze ektopického endometria. Jeho zdrojom sú makrofágy, ale uvažuje sa aj o samotných endometriálnych bunkách alebo bunkách peritonea napadnutých infekciou bakteriálne alebo vírusmi.

Endometrióza je často sprevádzaná zvýšeným množstvom voľnej tekutiny v peritoneálnej dutine. Tá je produkovaná pravdepodobne ako vlastným peritonea, tak aj exsudáciou z ovárií, ako reakcia na zvýšenú permeabilitu ciev. Peritoneálnej tekutina predstavuje mikroprostredie, obsahujúce rastové faktory, cytokíny a angiogenetické faktory podporujúce adhéziu, inváziu a proliferáciu ektopického endometria. Ďalej peritoneálnej tekutina obsahuje množstvo látok poškodzujúcich funkčnosť spermatozoí, ako antispermatozoálnych protilátok, enzýmov a kyslíkových radikálov (8, 9, 10) . 

Kľúčovým faktorom v implantáciu endometriodných ložísk je posilnenie angiogenézu a adhézie stromálnych buniek na mezotel. Tieto deje sú posilnené cytokíny TNF alfa a IL8. Obaja sú to zápalové cytokíny, kde IL 8 ešte navyše pôsobí chemostatický na neutrofily. Angiogenéza je závislá aj na VEGF (vascular endothelial growth factor), taktiež uvoľnenom z makrofágov (11).

Na podklade imunohistochemických štúdií každý gén kódujúci niektorý z bunkových procesov by mohol byť kandidátny. Sú to napríklad gény kódujúce vaskulárne a bunkové rastové faktory, gény kódujúce bunkové interakcie s extracelulárnym matrixom a interakcie medzi bunkami navzájom. Analýza polymorfizmov génu vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGF),  nachádzajúcich sa na 6. chromozóme, nepriniesla jednoznačné závery.

Pri endometrióze sa pozoruje výrazná angiogenéza, pričom vaskularizácia endometriálnych plátov podporuje ich invazivitu. Dôležitý v procese angiogenézy je aj vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), ktorého hladina signifikantne vzrastá počas fyziologickej aj patologickej angiogenézy. Expresia VEGF endometriálnymi implantátmi umožňuje mechanizmus neovasku-larizácie, ktorá je pozorovaná v okolí endometriotických lézií. V laboratórnych podmienkach bola pri VEGF-inhibítoroch (vaskulárny endoteliálny rastový faktor) zaznamenaná redukcia tvorby endometriotických lézií((11).

Vedomosti o jej etiológii, patogenéze, patofyziológie vo vzťahu k sterilite a chronickej panvovej bolesti, sú doposiaľ nedostatočné. V ostatnej dobe sa výskum zameriava na štúdie na zvieracom modely- na paviánoch. Tieto štúdie sú zamerané na interakcie medzi endometriálnymi bunkami a peritoneálnymi bunkami v malej panve počas menštruácie s cieľom určiť možné rozdiely ektopického endometria u žien s endometriózou a kontrolnou zdravou populáciou. Imunomodulačné lieky inhibujú zápalové prejavy v spojitosti s endometriózou. Čo môže mať v budúcnosti prínos v liečbe endometriózy.

Retrográdna menštruácia(Sampsonova implantačná teória) nevysvetľuje etiológiu a patogenézu endometriózu. Predpokladá sa aj vplyv genetických aj environmentálnych faktorov a tiež sa predpokladá porucha v imunitnom a endokrinnom systéme.

Hoci eutopické endometrium a tkanivo z endometriotickej vzorky sú histologicky podobné štúdie odhalili fundamentálne rozdiely týchto tkanív. Hlavne invazívne vlastnosti, znížená apoptóza, alterácia špecifických génov a proteínov. U žien s endometriózou v eutopickom endometriu  sa zistili zvýšené steroidy a produkcia cytokínov. Okrem toho  sú aj signifikantné biochemické rozdiely medzi eutopickým a ektopickým endometriom. Tieto rozdiely sa vysvetľujú priamym pôsobením na zápalové prostredie peritonea(12).  

Endometrióza je spojená so zápalovým peritoneálnym prostredím, kde boli zistené zvýšené hodnoty rôznych cytokínov a rastových faktorov. Interleukin-8 (IL-8) je cytokín, ktorý indikuje chemotaxiu neutrofilov a ich angiogenických vlastností. Navyše sa nedávno zistili stilmulačné vlastnosti  IL-8 na proliferáciu rôznych buniek. Zistili sa zvýšené hladiny IL-8  v peritoneálnej tekutine a ich korelácia so štádiom endometriózy. Predpokladá sa, že cytokín  IL-8 môže hrať úlohu v raste a pretrvávaní endometriálnych ložísk a priamo vplývajú na proliferáciu endometriálnych buniek. IL-8 môže pôsobiť ako rastový faktor v endometriu  a tak môže mať úlohu v patogenéze endometriózy podporou bludného kruhu uchytenia endometriálnych buniek, rastu buniek a produkcie ďalších cytokínov(13, 14).

IL-8 stimuluje adhéziu endometriálnych stromálnych buniek na fibronektín v závislosti na ich koncentrácii(14).

Endometrióza je tiež chronické zápalové ochorenie charakterizované zvýšeným počtom peritoneálnych makrofágov a nimi secernovanými produktmi. Zápal hrá hlavnú úlohu v klinike chronickej panvovej bolesti a tiež neplodnosti, ale  tiež sa značne podieľa na molekulárnych procesoch, ktoré vedú k rozvoju peritoneálnych lézií. Peritoneálny oxidačný stres je v súčasnej dobe považovaný za hlavnú zložku zápalovej odpovede u endometriózy . Navyše u endometriózy boli dokázané zvýšené hodnoty prostaglandínov v peritoneálnej tekutine. Kľúčovú úlohu v peritoneálnej makrofágy Dôraz je kladený aj potenciálne terapeutické ciele sú skúmané. Kľúčová úloha makrofágov môže mať významnú úlohu vo výskume nových terapeutických možností(11)

Bolo skúmaných mnoho biomarkerov. V literatúre sú najčastejšie údaje o nádorových markeroch (CA-125, CA19.9), imunologických markeroch (IL6, TNFα, autoprotilátky), genetických markeroch a tkanivových markeroch (P450 aromatázy, cytokeratíny, hormonálne receptory).

Angiogenéza sa zdá byť jedným z procesov zapojených do patogenézy endometriózy.

Hladina  angiogénneho  faktoru (VEGF) je zvýšená u pacientok s endometriózou. Štúdie ukázali, že endometrióza pravdepodobne súvisí s polymorfizmom jedného nukleotidu polymorfizmu (SNP). Výsledky štúdií, ktoré analyzujú VEGF polymorfizmus u endometriózy poukazujú  na faktory  VEGF SNP, ako sú:-460c / T 405 G / C a 936C / T, ktoré sa zdajú byť rizikovými faktormi pre vznik endometriózy. (14, 15).

Pre ďalší rast buniek a rozvoj ochorenia je rovnako ako u nádorových procesov nutná neovaskularizácie. U žien s endometriózou bola v peritoneálnej tekutine nájdená zvýšená koncentrácia angiogénnych faktorov, akými sú fibroblasty growth factor, hepatocytov growth factor, TGF-alfa,-beta, trombostatin. Významnú rolu ale hrá predovšetkým rodina glykoproteínov - vascular endothelial growth factor (VEGF), ktorá sa podieľa na neovaskularizácii za fyziologických, ale aj patologických stavov.

Stimulačnými faktormi k jeho zvýšenej expresii sú estrogény, hypoxia, TGF-beta, endothelial growth factor (EGF) a PGE2. Neovaskularizácia v ložiskách endometriózy je zodpovedná za sfarbenie typických hemoragických ložísk. Producentmi VEGF sú pravdepodobne samotné endometrioidné ložiská a makrofágy peritoneálnej dutiny. Závažnosť ochorenia koreluje s hladinou VEGF v peritoneálnej tekutine. Ďalším významným angiogenním faktorom, ktorý vykazuje koreláciu so závažnosťou ochorenia, je IL-8, ktorý má zároveň aj chemostaktický účinok. (16, 17, 18,  ).

Klasické teórie nevysvetľujú všetky patogenetické mechanizmy endometriózy. Nedávne štúdie skúmali úlohu imunitného systému a oxidatívny stres vo vývoji endometriózy, rovnako ako aj identifikáciu biomarkerov pre neinvazívnu diagnostiku choroby. V endometriotických ložiskách, ktoré obsahujú zápalové bunky vrátane eozinofilov, neutrofilov a makrofágy vytvárajúce kyslíkove radikály, ktoré prispievajú k rozvoju oxidačného stresu v brušnej dutine. Tento oxidatívny disstres v peritonealnej dutine je dôležitý mediátor endometriózy.

Silnejšia asociácia rozvoja endometriózy sa predpokladá pri niektorých polymorfizmoch génov pre matrixmetaloproteinázy matrixmetaloproteinázy (MMP). Sú to enzýmy zaisťujúce remodelačnú schopnosť tkaniva. Asociácia s endometriózou sa ukazuje hlavne v prípade MMP1 (2G) genotyp(8). Pozornosťsa upriamuje tiež na skupinu lipidových kináz – fosfatidylinositol- 3-kináza (PIK3), ktoré ovplyvňujú schopnosť proliferácie, motility a diferenciácie buniek. Mutácie génu PIK3CA na 3. chromozóme by mohli ovplyvňovať transformáciu endometriózy na adenokarcinóm(19). 

Ektopické endometrium je aj príčinou vzniku autoprotilátok, ktoré tiež zasahujú do procesu fertilizácie, rovnako ako C3 zložka komplementu. Tvorba protilátok proti endometriu, najmä u stupňa I. a II. rAFS, súvisí s klesajúcou receptivitou endometria.(20). Taktiež je endometriózou zmenená tvorba protilátok proti embryu a klesá embryo cleavage rate (schopnosť a miera ryhovanie embrya). Vyššie titre antifosfolipidových protilátok u endometriózy sú namierené proti negatívne nabitým fosfolipidom ovariálneho tkaniva, kde zabraňujú vývoju a uvoľneniu oocytu. Taktiež sa viažu priamo na vajíčko a spermatidy. U endometriózy hovoríme o sekundárnom antifosfolipidovom syndróme. (21, 22).

 Literatúra

1. VERCELLINI , P. Endometriosis. Current and future medical terapies. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2008; 22: 275-306.


2. DONNEZ, J.: Current thinking on the pathogenesis of endometriosis., Gynecol Obstet Invest., 54, 2002, Suppl 1, s. 52-58; discussion 59-62.


3. BISCHOFF, FZ., SIMPSON, JL.: Genetics of Endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Amer 2003; 30(1): 21-40.


4. Gruppo Italiano per lo Studio dell Endometriosi.: Relationship between stage, site and morphological characteristics of pelvis endometriosis and pain., Hum Reprod 2001; 16,s. 2668-2671.


5. OTT, D., FAYEZ, J., ZAGORIN, K.: Hysterosalpingography - a text and atlas. New York,  Williams Wilkins,  1999, s. 93 – 95.  IBSN  0-683-30378-3.


6. Koninckx, P., R., Kennedy, H., Barlow, D., H.: Pathogenesis of endometriosis: the role of peritoneal fluid. Gynecol Obstet Invest,1999, 47, Suppl  p. 23-33.


7. VERCELLINI, P,TRESPIDI, L, De GIORGI, O, et al. Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and localization. Fertil Steril 1996; 5(2): 299-304.


8. DONNEZ, J.: Current thinking on the pathogenesis of endometriosis.


9. BRANDELLI, A., PASSOS, E., P.: Glycosidases in the peritoneal fluid from infertile women with   and  without endometriosis. Clin. Biochem, 1998, 1,  p. 181-6.


10. MURPHY, A., SANTANAM, N., PARTHASARATHY, S.: Endometriosis: a disease of oxidative  stress?  Semin. Reprod. Endocrino., 1998, 4, p. 263-7.


11. DONNEZ, J., SMOES, P., GILLEROT, S., CASANAS-ROUX, F., NISOLLEN, M.:Vascular endothelial  growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum. Reprod.1998, 6, p. 1686-90.


12. ULUKUS,M, CAKMAK,  H, ARICI,  A.,:  The role of endometrium in endometriosis., J Soc Gynecol Investig. 2006, 13, s. 467-76. Review).


13. ARICI,  A.: Local cytokines in endometrial tissue: the role of interleukin-8 in the pathogenesis of endometriosis., Ann N Y Acad Sci. 2002 Mar;955:101-9; discussion 118, 396-406).


14. GARCIA-VELASCO,  JA, Arici A.: Interleukin-8 stimulates the adhesion of endometrial stromal cells to fibronectin., Front Biosci, 2012  1;4, s. 23-40).


15. LOUSSE,  JC, LANGENDONCKT, AV, DEFREE,  S, RAMOS,  R.G., COLETTE, S., DONNEZ,  J.: Peritoneal endometriosis is an inflammatory disease., Reprod Biol Endocrinol. 2011; 9.


16. LIANG,  Sh., HUANG, Y., FAN, Y.: Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and endometriosis risk: a meta-analysis Archives of Gynecology and Obstetrics, 286, 2012, s. 139-146.


17. EMAMIFAR,  B, SALEHI,  Z., MEHRAFZA, M, MASHAEYKI,  F.: The vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphisms and the risk of endometriosis in northern Iran., Arch Gynec  Obst.,  286, 2012, s. 139-146.


18. McLAREN, J., PRENTICE, A., CHAMCK-JONES, D.S., SMITH, S.K.: Vascular endothelial growth factor concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis., Human reproduction, 11, 1996, s. 220-223.


19. YAMAMOTO, S, TSUDA,  H, TANAKO,  M, et al.: PIK3CA mutation is an early event in the development of endometriosis-associated ovarian clear cell adenocarcinoma. J Pathol 2011; 225(2):189-194.

20.    DONNEZ, J., VAN LANGENDONCKT, A., CASANAS-ROUX, F., VAN GOSSUM, J. P., PIRARD, C., JADOUL, P., SQUIFFLET, J., SMETS, M.: Current Thinking on the Pathogenesis of

21.    Endometriosis., Gynecol Obstet Invest., 54, 2002;(Suppl.1), s. 52-62.

  22.    ULČOVÁ-GALLOVÁ, Z.: Imunologie v reprodukční medicíně.  Postgr.  Medic. 2000,  4, s. 469.

23.    CHRISIANSEN,  O.B., NIELSEN, H.S., KOLTE,  A.M. : Future directions of failed implantation and recurrent miscarriage research., Reprod Biomed Online. 2006 Jul;13(1):71-83.